Es la heredera de la región histórica de Castilla la Nueva, exceptuando a la provincia de Madrid, que se decidió que constituyera una comunidad autónoma uniprovincial separada de Castilla-La Mancha, tras la división territorial de España posterior a la promulgación de la Constitución de 1978, e incluye la totalidad de la comarca natural de La Mancha, al incorporarse la provincia de Albacete (formaba parte de Murcia).
Desde sus orígenes relativamente humildes, en Medina del Campo, donde estudió gramática, se aprovechó de la costumbre secular de los monarcas castellanos de emplear nobles de segunda fila en la corte (alejando así del poder a la alta nobleza) para entrar al servicio de Fernando de Antequera.
Después, usó de su inteligencia y aprovechó todos los resquicios de la difícil coyuntura política para ascender socialmente: frailedominico, catedrático de la Universidad de Salamanca, confesor real de Juan II de Castilla, obispo en tres ciudades sucesivas (pero, sobre todo, en Cuenca), inquisidor, hombre de confianza de Enrique IV de Castilla y Canciller Mayor de Castilla. A esto hay que añadir una serie de escritos sobre teología y los problemas religiosos de su tierra en el siglo XV.
Los restos más antiguos de esta villa se remontan a la segunda Edad del Hierro, concretamente a la necrópolis de Las Esperillas. Desde la Antigüedad un importante centro de comunicaciones y lugar defendido en época romana y también en la visigoda y árabe, dada su posición dominante. Fue cedida a la Orden de Santiago antes de 1175, estableciéndose allí, después de la confirmación del papaAlejandro III en esta fecha, una encomienda. En 1242 su creciente importancia la hace, bajo el maestrazgo de Rodrigo Íñiguez, cabeza de la encomienda de su nombre y en 1253, el maestre de la Orden de Santiago don Pelayo Pérez Correa le concede fuero. En su casco urbano hay un gran número de casas-palacio con abundancia de escudos señoriales.
La principal actividad económica de Santa Cruz de la Zarza ha sido tradicionalmente la agricultura y la ganadería, aunque, según datos del INE, en 2006 la distribución del empleo de afiliados por sectores de ocupación era la siguiente: 31,5% de la población dedicada a los servicios (principalmente el comercio), el 26,5% a la industria, el 20,4% a la agricultura y ganadería y el 21,6% restante a la construcción.
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